Dans cette suite dirigée par Hideo Kojima, Sam repart en mission avec de nouveaux compagnons pour protéger l’humanité de l’extinction. Le jeu propose un monde ouvert vaste et réaliste où les environnements variés s’enchaînent de manière fluide, soumis aux cycles du temps et d’une météo changeante. Le système de jeu gagne en souplesse, offrant plusieurs approches face aux obstacles et aux ennemis surnaturels : l’affrontement direct, l’infiltration discrète ou le contournement total des zones de danger.